LOARGYS 5 mg-ml, solution injectable-pour perfusion, boîte de 1 flacon de 0,40 mL

Loargys est indiqué pour le traitement du déficit en arginase 1 (ARG1-D), également connu sous le nom d'hyperargininémie, chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus.

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (telles que gonflement du visage, éruption cutanée, bouffées vasomotrices) ont été observées chez les sujets traités par Loargys. Les réactions se sont généralement produites avec les premières doses, voir la rubrique Effets indésirables pour plus de détails.

Les premières administrations de Loargys doivent être effectuées sous surveillance médicale, en veillant à ce que des soins médicaux appropriés soient disponibles en cas de réactions d'hypersensibilité.

Si une réaction d'hypersensibilité survient, un traitement médical approprié doit être fourni et le patient surveillé jusqu'à ce que les signes et symptômes soient résolus. La prise en charge des réactions d'hypersensibilité peut inclure une interruption temporaire de la perfusion, une diminution du débit de perfusion et/ou un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes. Une prémédication avec un antihistaminique et/ou un corticostéroïde doit être envisagée chez les patients qui ont précédemment développé une réaction d'hypersensibilité dans le cadre d'un traitement par la pegzilarginase.

En cas d'administration à domicile par un non-professionnel de santé, le patient doit être informé des premiers signes de réactions d'hypersensibilité sévères, par exemple l'urticaire, l'urticaire généralisée, l'oppression thoracique, la respiration sifflante et l'hypotension. En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité sévère, il doit être conseillé au patient d'arrêter immédiatement l'administration et de contacter son professionnel de santé ou le service des urgences. La prescription de médicaments pour le traitement d'une réaction d'hypersensibilité sévère potentielle doit être envisagée.

Surveillance de l'arginine plasmatique

La pegzilarginase interfère avec l'analyse de routine de l'arginine en laboratoire, ce qui se traduit par de faibles mesures, erronées, en raison de la dégradation de l'arginine après le prélèvement. Le laboratoire d'analyse doit être informé que le patient est traité par un médicament qui métabolise et réduit les taux d'arginine. D'autres procédures d'échantillonnage validées pour mesurer l'arginine doivent être utilisées chez les patients traités par Loargys. Il s'agit notamment des tubes de prélèvement de sang marqués CE contenant l'inhibiteur enzymatique nor-NOHA.

Populations non étudiées dans les essais cliniques

Aucune donnée provenant d'essais cliniques n'est disponible chez les patients d'âge moyen et âgés présentant une déficience motrice établie de longue date, ou chez les patients présentant des taux d'arginine proches de 200 µM traités uniquement par restriction protéique alimentaire. L'extrapolation des effets du traitement, tels qu'ils apparaissent dans la population de l'essai clinique, n'est pas claire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le rapport bénéfice/risque doit être déterminé au cas par cas chez ces patients.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « potassium ».

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus couramment signalés chez les patients lors des essais cliniques étaient les réactions au site d'injection (13,6 %) et l'hypersensibilité (12,5 %).

Tableau des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables était basée sur l'exposition de 48 patients atteints d'ARG1-D (8 adultes et 40 enfants âgés de 2 à 31 ans à l'inclusion) avec une durée de traitement maximale d'environ 5 ans sur 3 essais cliniques.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence dans le tableau 1 ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

En raison de la taille réduite de la base de données de la population ARG1-D relative à la sécurité du médicament (N = 48), la fréquence des effets indésirables pour les effets peu fréquents, rares et très rares n'a pas pu être estimée de manière fiable.

Tableau 1. Effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité accompagnées de symptômes tels qu'un gonflement du visage, une éruption cutanée et des bouffées vasomotrices ont été rapportés. Dans les essais cliniques, lorsque Loargys a été administré par voie intraveineuse, 6 des 48 patients traités par Loargys (12,5 %) ont présenté des signes et des symptômes compatibles avec une réaction d'hypersensibilité, ou susceptibles d'être liés à celle-ci. Les réactions se sont généralement produites avec l'administration des premières doses. Les réactions étaient légères à modérées et disparaissaient spontanément, ou rapidement, après le traitement par des soins médicaux standard. Aucune de ces réactions n'a conduit à l'arrêt du traitement. Lors des essais cliniques, une prémédication avec des antihistaminiques non sédatifs a été envisagée au cas par cas avant l'administration (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été signalées chez 13,6 % (6 sur 44) des patients traités par Loargys après administration sous-cutanée. Les signes et symptômes comprenaient une douleur, un érythème, un gonflement, une irritation et une éruption cutanée au site d'injection. Les réactions au site d'injection ont été de gravité légère et ont disparu spontanément ou avec des soins médicaux standards sans interruption de dose.

Immunogénicité

Il existe un potentiel d'immunogénicité pour les protéines thérapeutiques pégylées. L'incidence observée des anticorps anti-médicaments (AAM) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. Au cours de l'ensemble des essais cliniques menés dans le cadre du programme de développement de la pegzilarginase pour l'ARG1-D, 12 des 48 sujets (soit 25 %) ont été testés positifs aux AAM contre le PEG et/ou le groupement protéique de pegzilarginase, la majorité des cas étant détectés à un stade précoce après la première dose. Aucun test n'était disponible pour détecter la présence d'anticorps neutralisants au cours du programme de développement clinique. Les AAM étaient de nature transitoire et se sont résorbés pendant la poursuite du traitement. La présence d'AAM était associée à des modifications transitoires de la pharmacocinétique (PC) et de la pharmacodynamie (PD) de Loargys chez les patients atteints d'ARG1-D.

Population pédiatrique

La majorité des patients traités par la pegzilarginase dans le cadre du programme de développement ARG1-D étaient des patients pédiatriques, dont 88 % (40 sur 48) étaient des enfants (âgés de 2 à 18 ans). Le profil de sécurité de la pegzilarginase présenté dans la rubrique relative à la sécurité est donc considéré comme représentatif de la population pédiatrique de plus de 2 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :
- MESURER la concentration plasmatique en arginine avant le début du traitement puis une fois par semaine pendant 2 semaines après toute adaptation posologique.

INTERFERENCE avec les analyses laboratoire :
- La pegzilarginase interfère avec l'analyse de routine de l'arginine, UTILISER notamment des tubes de prélèvement de sang marqués CE contenant l'inhibiteur enzymatique nor-NOHA.

ARRETER immédiatement l'injection et CONTACTER le médecin en cas de réaction allergique grave : urticaire, démangeaisons généralisées, oppression thoracique, difficulté à respirer ou tension artérielle basse.
FEMME EN AGE DE PROCREER :
- Il est recommandé d'UTILISER un moyen de contraction efficace durant toute la durée du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la pegzilarginase chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

La pegzilarginase n'est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si la pegzilarginase est excrétée dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Loargys en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les humains. Dans les études chez l'animal, la pegzilarginase a produit des effets sur la spermatogénèse et a réduit la fertilité féminine (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. La pegzilarginase est une enzyme humaine recombinante et, par conséquent, aucune interaction médicamenteuse impliquant les cytochromes P450 n'est attendue.

Le traitement doit être mis en place et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies métaboliques héréditaires.

Posologie

Loargys est destiné à la prise en charge chronique de patients atteints d'ARG1-D, en association avec une prise en charge individualisée de la maladie, telle qu'une restriction protéique alimentaire, des compléments d'acides aminés et un traitement pharmacologique, y compris des chélateurs d'azote.

Loargys doit être administré par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée, en utilisant la même dose. Dans les essais cliniques, le traitement a été initié par voie intraveineuse, suivie d'une transition vers une administration sous-cutanée après 8 semaines, au plus tôt (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La dose initiale recommandée de Loargys est de 0,1 mg/kg par semaine. La dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,05 mg/kg pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Les doses supérieures à 0,2 mg/kg par semaine n'ont pas été étudiées durant les essais cliniques relatifs à l'ARG1-D.

Avant le début du traitement, la concentration plasmatique en arginine doit être mesurée afin de définir un taux de référence. Après le début du traitement, la dose hebdomadaire doit être ajustée en fonction des concentrations plasmatiques d'arginine mesurées avant l'administration afin de maintenir l'arginine plasmatique dans les limites de la normale. Pour maximiser le temps passé dans l'intervalle normal, les ajustements posologiques doivent viser à atteindre un niveau d'arginine plasmatique préadministration proche de la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'ajustement posologique doit généralement reposer sur deux mesures consécutives, la première évaluation doit être réalisée après 4 semaines d'administration. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques d'arginine une fois par semaine pendant 2 semaines après toute adaptation posologique afin d'évaluer l'impact de la modification de la dose.

Une fois la posologie individualisée établie, il est recommandé d'effectuer une surveillance de la concentration plasmatique d'arginine conformément aux visites de surveillance clinique standard, avec des intervalles ne dépassant pas 3 à 6 mois.

Des méthodes validées de surveillance des taux d'arginine doivent être utilisées chez les patients traités par Loargys, car les méthodes standard ne permettent pas de contrôler l'activité enzymatique résiduelle de la pegzilarginase après le prélèvement d'échantillons et peuvent conduire à des taux d'arginine artificiellement faibles, ainsi qu'à des ajustements posologiques incorrects (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose, administrez Loargys dès que possible. Les patients ne doivent pas recevoir 2 doses pour compenser la dose manquée, et doivent respecter un intervalle d'au moins quatre jours entre les doses.

Population spécifique

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de Loargys chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'incidence sur le régime de dosage de Loargys recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de Loargys chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'incidence sur le régime de dosage de Loargys recommandé (voir section 5.2).

Population pédiatrique

La posologie dans la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus est la même que chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité de Loargys chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Loargys est destiné à être administré par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée et doit être administré par un professionnel de la santé.

Le cas échéant, une administration sous-cutanée à domicile par le patient ou un aidant peut être envisagée après au moins 8 semaines de traitement, après établissement d'une dose d'entretien stable et une fois que le risque de réactions d'hypersensibilité est considéré comme faible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Avant l'autoadministration, le patient ou l'aidant doivent recevoir une formation adéquate.

Le flacon de Loargys n'est destiné qu'à un usage unique.

Déterminez la dose totale et le volume de Loargys à administrer (ainsi que le nombre de flacons nécessaires) en fonction du poids du patient (kg) et de la dose (mg/kg).

• Calculez la dose totale sur la base de la dose souhaitée en mg/kg et du poids du patient arrondi à un nombre entier.

Dose totale (mg) = Poids du patient (kg) × dose (mg/kg)

• Calculez le volume de solution à administrer sur la base de la dose totale et de la concentration de la solution calculées. Arrondissez le volume calculé à 0,1 mL près.

Volume de Loargys (mL) = Dose totale (mg)

Dosage de la solution (5 mg/mL)

• Calculez le nombre de flacons nécessaire en fonction du volume calculé de Loargys. Un flacon de Loargys contient 0,4 mL ou 1 mL de solution.

Pour administration intraveineuse

• Pour la perfusion intraveineuse, Loargys doit être dilué et administré par perfusion pendant au moins 30 minutes.
• Pour les instructions concernant la préparation et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Pour administration par voie sous-cutanée

• Pour les instructions relatives à la préparation et à l'administration du médicament, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon avant ouverture

2 ans

Une fois retiré du réfrigérateur, Loargys peut être conservé pendant 2 heures à température ambiante jusqu'à 25 ºC.

Après préparation

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 2 heures lorsque le produit est conservé à température ambiante allant jusqu'à 25 ºC, ou jusqu'à 4 heures s'il est conservé réfrigéré à une température comprise entre 2 ºC et 8 ºC. Si le produit n'est pas utilisé pendant ces périodes, il doit être jeté. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après préparation.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).

Ne pas congeler.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après préparation/dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Les effets potentiels d'un surdosage seraient probablement un effet pharmacologique exagéré de la pegzilarginase, entraînant des taux anormalement bas d'arginine plasmatique (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Dans un essai d'oncologie de phase 1 chez des sujets présentant des tumeurs solides avancées, 1 participant a reçu par inadvertance 1,6 mg/kg de pegzilarginase (16 × la dose initiale recommandée de 0,1 mg/kg chez les patients atteints d'ARG1-D). Le sujet a développé des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la fatigue, et a été traité avec succès et sans séquelles par des soins de support intraveineux.

Les patients suspectés d'avoir reçu une surdose de Loargys doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, et une prise en charge médicale adaptée doit être mise en place.

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits des voies digestives et du métabolisme, enzymes. Code ATC : A16AB24

Mécanisme d'action

L'ARG1-D est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par un déficit de l'enzyme arginase 1 et associée à l'élévation persistante de l'arginine plasmatique conduisant à des manifestations de la maladie et à la progression des symptômes cliniques.

La pegzilarginase est une enzyme humaine d'arginase 1 recombinante substituée au cobalt, conjuguée à des vecteurs de mPEG 5 kDa à un degré de substitution de 6-12 moles de mPEG par mole de protéine. La masse moléculaire de la protéine conjuguée est d'environ 224-344 kDa. Le vecteur mPEG réduit la clairance de la pegzilarginase, ce qui entraîne une demi-vie prolongée tout en préservant les fonctions de l'enzyme. La pegzilarginase est destinée à remplacer l'activité enzymatique humaine déficiente de l'arginase 1 chez les patients atteints d'ARG1-D. Il a été démontré que la pegzilarginase réduit rapidement et durablement l'arginine plasmatique et la convertit en urée et en ornithine.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de la pegzilarginase ont été évalués chez les adultes et les sujets pédiatriques atteints d'ARG1-D au moyen d'une série de doses administrées tant par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée.

L'administration intraveineuse de pegzilarginase a entraîné des réductions précoces des taux plasmatiques d'arginine avec un temps médian de nadir (taux d'arginine le plus faible) de 2 à 5 heures. On s'attend à ce que l'arginine plasmatique atteigne son état stationnaire au cours de la semaine 8, ou avant cette semaine (voir Figure 1). La valeur plasmatique initiale de l'arginine ou la voie d'administration ne devraient pas influencer le temps nécessaire pour atteindre ces concentrations.

Les taux d'arginine plasmatique sont restés sous contrôle après le passage d'une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée à la même dose, et l'administration sous-cutanée a entraîné une diminution et un raccourcissement des épisodes d'hypoargininémie induits par la pegzilarginase.

Des augmentations significatives correspondantes des taux plasmatiques d'ornithine dans le plasma et des diminutions des taux plasmatiques de composés de type guanidine ont été mises en évidence lors du traitement par la pegzilarginase.

Le traitement par pegzilarginase ne cible pas directement les taux élevés d'ammoniaque dans le plasma.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité et l'efficacité de la pegzilarginase ont été évaluées dans le cadre d'un essai multicentrique, en double aveugle et contrôlé contre placebo (CAEB1102-300A, « Étude 300A ») auquel participaient, à l'inclusion, 32 sujets pédiatriques et adultes âgés de 2 à 29 ans atteints d'ARG1-D. Les sujets ont été randomisés à raison de 2:1 pour recevoir la pegzilarginase ou le placebo par voie intraveineuse, une fois par semaine à une dose initiale de 0,1 mg/kg, et titrés dans une fourchette comprise entre 0,05 mg et 0,2 mg/kg. Tous les sujets devaient continuer, tout au long de l'essai, leur régime alimentaire ou chélateur d'ammoniaque précédemment prescrit.

Le critère principal d'évaluation était la réduction du taux d'arginine plasmatique par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la pegzilarginase par rapport au placebo, à la semaine 24. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la mobilité fonctionnelle évaluée dans la partie E de la mesure de la fonction motrice globale (GMFM-E, marche, course, saut), et le test de marche de 2 minutes (2MWT). La proportion de sujets atteignant des taux plasmatiques d'arginine inférieurs à la valeur cible définie par les recommandations de traitement (< 200 µM) et situés dans les limites de la normale, ainsi que l'effet sur la GMFM, partie D (GMFM-D, en position debout), ont aussi été évalués comme critères d'évaluation secondaires.

Le traitement par pegzilarginase a entraîné une réduction statistiquement significative de l'arginine plasmatique par rapport au placebo (p< 0,0001) après 24 semaines de traitement (tableau 2 et figure 1). Des taux plasmatiques d'arginine inférieurs à l'objectif recommandé et situés dans les limites de la normale ont été atteints chez 90,5 % des sujets traités par pegzilarginase, contre 0 % des sujets du groupe placebo (tableau 2 et figure 1).

Tableau 2: Analyse des critères d'évaluation de l'arginine plasmatique au cours de l'étude 300A, phase en double aveugle

^a Sur la base de MMRM avec visite, traitement expérimental randomisé, et interaction entre la visite et le traitement expérimental randomisé comptabilisés en tant qu'effets, et la valeur initiale incluse en tant que covariable. Type de structure de covariance par défaut = non structurée. La réduction estimée en % à la semaine 24 était basée sur le rapport de la moyenne géométrique et sur l'IC de 95 % qui l'accompagnait ;

Abréviation s: IC = intervalle de confiance; CV = coefficient de variation.

Figure 1 Résumé de la moyenne des moindres carrés (IC de 95 %) Taux d'arginine 168 heures après la dose (µM) au fil du temps dans l'étude 300A, phase en double aveugle

Remarques : Recommandation des lignes directrices médicales pour l'arginine plasmatique : < 200 _μM ; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l'essai clinique. La dernière observation enregistrée (LOCF) a été utilisée pour les valeurs manquantes à la semaine 24.

Le traitement par pegzilarginase a également donné lieu à des tendances d'amélioration quantitative de la mobilité par rapport au placebo après 24 semaines, telles qu'évaluées par les performances GMFME, 2MWT et GMFM-D (Tableau 3).

À la semaine 24, davantage de sujets traités par la pegzilarginase répondaient aux critères de réponse définis pour l'arginine et pour plusieurs domaines de mobilité. Huit des 17 sujets évaluables traités par la pegzilarginase remplissaient les critères de réponse dans ≥ 2 évaluations de la fonction neuromotrice en association avec la normalisation des taux plasmatiques d'arginine, 6 des patients ayant répondu au traitement ne présentant aucune aggravation dans leurs évaluations. En l'absence de traitement par pegzilarginase, aucun des sujets n'a satisfait aux critères de réponse clinique pour 2 résultats cliniques ou plus.

Tableau 3: Analyse des critères d'évaluation de la mobilité secondaire de l'étude 300A, phase en double aveugle

Abréviations : 2MWT = test de marche de 2 minutes ; IC = intervalle de confiance ; GMFM = mesure de la fonction motrice globale ; MC = moindres carrés, MMRM = mesures répétées du modèle mixte ; SD = écart-type ; ET = erreur-type. Remarque : Sauf indication contraire, les estimations basées sur le modèle (moyennes des MC, différences, IC de 95 % et valeurs p) sont basées sur une analyse des MMRM avec visite, un traitement à l'essai randomisé, et l'interaction entre la visite et le traitement à l'essai randomisé et la valeur initiale en tant que covariables. Type de structure de covariance par défaut = non structurée.

Traitement de longue durée en ARG1-D

Les sujets pédiatriques et adultes qui ont participé à la phase en double aveugle de l'étude 300 A pouvaient continuer le traitement au cours d'une période d'extension en ouvert avec traitement hebdomadaire par pegzilarginase. Trente-et-un (n = 20 pegzilarginase et n = 11 placebo) des 32 sujets ont participé à la période d'extension. Les sujets ayant reçu antérieurement de la pegzilarginase sont passés à une administration sous-cutanée au plus tôt après 8 semaines de traitement par voie intraveineuse. La durée médiane de l'exposition à la pegzilarginase au cours de la période d'extension à long terme, à l'exclusion de la phase en double aveugle de 24 semaines, était de 94 semaines (intervalle : 62 à 152 semaines).

Au cours de l'extension en ouvert, les sujets qui avaient reçu antérieurement de la pegzilarginase ont montré des améliorations durables des taux plasmatiques d'arginine, des scores GMFM-E et GMFMD, ainsi que du 2MWT. Les sujets randomisés initialement pour recevoir le placebo et traités par pegzilarginase au cours de la période d'extension en ouvert ont également montré des réductions similaires des taux plasmatiques moyens d'arginine par rapport à la valeur initiale (figure 2).

Figure 2. Résumé des taux moyens d'arginine post-dose (µM) sur 168 heures au fil du temps dans l'étude 300A, phase en double aveugle et période d'extension à long terme

Remarques : Un intervalle de confiance de 95 % de la moyenne est affiché ; recommandation de directive médicale pour l'arginine plasmatique : < 200 μM ; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l'essai clinique. La dernière observation enregistrée (LOCF) a été utilisée pour les valeurs manquantes à la semaine 24 (DB24). Abréviations : DB = phase en double aveugle, LTE = période d'extension à long terme.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Loargys dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'hyperargininémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de la pegzilarginase ont été évaluées à la suite d'une administration intraveineuse et sous-cutanée chez des adultes et des sujets pédiatriques atteints d'ARG1-D. L'analyse pharmacocinétique de la population a été utilisée pour déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques de la pegzilarginase.

Les paramètres pharmacocinétiques suivants à l'état stationnaire ont été calculés à l'aide du modèle pharmacocinétique final de la population (tableau 4). Le modèle pharmacocinétique final était basé sur des données obtenues auprès de 20 sujets féminins et 17 sujets masculins âgés de 2 à 31 ans et pesant entre 12,2 et 76,7 kg. Dans les essais cliniques, les doses étaient comprises entre 0,015 et 0,2 mg/kg. La dose simulée dans le modèle était de 0,1 mg/kg pendant 5 semaines.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques à l'état stationnaire

Abréviations : ASC_0-168= aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 168 heures *; C_max= concentration maximale observée ; t_½= demi-vie; t_max= temps jusqu'à concentration maximale * Les données affichées sont la moyenne géométrique et le coefficient géométrique de variation (%) ** Données affichées sous la forme [médiane (fourchette)] ^ Pour une administration intraveineuse, le t_max correspond à la durée du premier échantillon pharmacocinétique mesuré. Dans ces simulations, le premier échantillon pharmacocinétique a été fixé à la fin de la perfusion (0,25 heure après la dose) pour tous les sujets sans variabilité.

Des simulations ont été effectuées pour un patient d'un poids corporel de 31 kg.

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue moyenne était de 57 % et la concentration maximale a été atteinte environ 34 heures après l'administration de la dose. L'exposition à la pegzilarginase augmente d'une manière approximativement proportionnelle à la dose avec une pharmacocinétique linéaire sur une gamme de doses allant de 0,04 à 0,2 mg/kg par voie intraveineuse et de 0,06 à 0,2 mg/kg par voie sous-cutanée. Une accumulation négligeable a été observée après l'administration hebdomadaire.

Distribution

La pegzilarginase est principalement distribuée dans le système vasculaire, avec un volume total de distribution d'environ 47 mL/kg, ce qui est similaire au volume sérique humain. La pharmacocinétique a été mieux décrite à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population qui comprenait deux compartiments (central et périphérique).

Élimination

La pegzilarginase est une enzyme humaine recombinante pégylée. Pour permettre une administration une fois par semaine, le PEG a été utilisé comme vecteur pour prolonger la demi-vie de la pegzilarginase par rapport à celle de l'arginase endogène. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population, la pegzilarginase a une demi-vie d'environ 50 heures. L'enzyme devrait être métabolisée en petits peptides et en acides aminés par voie catabolique. La pegzilarginase utilise un PEG de 5 kDa, qui est éliminé par filtration glomérulaire rénale chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Populations particulières

L'âge et le sexe n'ont pas été considérés comme des covariables significatives une fois le poids corporel pris en compte. Les AAM anti-PEG ont été considérés comme une covariable importante de la clairance, mais cet effet a été observé avec les doses initiales, et l'exposition à l'état stationnaire ne devrait pas s'en trouver affectée.

Insuffisance rénale

La pegzilarginase n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il ne peut être exclu que l'élimination de la PEG soit diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La pegzilarginase n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des modifications de la clairance de l'enzyme sont attendues, étant donné que la pegzilarginase est métabolisée par des voies cataboliques.

Poids corporel

Dans l'ensemble, le poids corporel a eu une incidence minimale (< 20 %) sur l'exposition à la pegzilarginase, lorsque le dosage était basé sur le poids.

Loargys n'a que très peu d'effet, voire aucun, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicologie et/ou pharmacologie animales

Une perte d'appétit dépendante de la dose et une diminution de la prise de poids corporel attribuées à une carence marquée et soutenue en arginine en dessous de la fourchette normale chez des animaux normaux (souris, rats, lapins et singes) ont été observées dans le cadre d'études toxicologiques à dose unique et à doses répétées ainsi que dans des études portant sur la toxicité pour le développement et la reproduction avec la pegzilarginase. Ces résultats étaient réversibles après arrêt du traitement.

Dans les études à long terme menées avec la pegzilarginase, des toxicités sur la reproduction chez les mâles ont été observées dans une seule espèce, des rats juvéniles en bonne santé. Les principaux effets indésirables à des niveaux de dose ≥ 0,3 mg/kg comprenaient une diminution du poids des testicules, des vésicules séminales, des épididymes et de la prostate, et une atrophie a été observée dans les tubules séminifères. Les effets sur le poids des organes chez le rat mâle étaient réversibles. Des observations histopathologiques ont confirmé que les effets dans les testicules et les épididymes n'étaient pas réversibles au cours de la période de récupération de 6 semaines ; toutefois, il convient de noter que le cycle normal de la spermatogenèse est de 9 semaines. Ces effets pourraient être dus à des effets pharmacologiques exacerbés chez les animaux normaux présentant des niveaux normaux d'arginine circulant à la valeur initiale. Cependant, la pertinence pour l'homme n'est pas claire.

Toxicologie en matière de reproduction et de développement

Les études menées avec la pegzilarginase chez des rats et des lapins présentant des taux normaux d'arginine circulante ont démontré une toxicité maternelle pour la reproduction, associée à des diminutions durables des concentrations plasmatiques d'arginine en dessous de l'intervalle normal au cours de la gestation. Les toxicités associées à la pharmacologie excessive prolongée chez les animaux gravides étaient la diminution du poids corporel de la mère, de la consommation de nourriture et des poids moyens de l'utérus gravide, ainsi que le retard secondaire de croissance du fœtus associé.

Dans les études de toxicologie portant sur le développement prénatal et postnatal menées chez des rats présentant des taux normaux d'arginine en circulation, la progéniture mâle des animaux allaitants recevant une dose de 1 mg/kg de pegzilarginase (environ 7 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC) a révélé des déficits potentiellement dus à des effets secondaires liés à des effets pharmacologiques exacerbés chez les animaux présentant des taux normaux d'arginine circulante (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Fertilité

Lors des évaluations de la fertilité réalisées chez des animaux normaux présentant des taux normaux d'arginine circulante, une diminution de la production et de la motilité des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles ayant reçu une dose de 1 mg/kg. En outre, chez les rats femelles naïfs appariés avec des mâles traités à 1 mg/kg/dose au cours des 8 semaines précédant l'accouplement, les effets liés à la pegzilarginase comprenaient une diminution significative des sites d'implantation utérine et une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Ne pas secouer.

Loargys est destiné à la perfusion intraveineuse ou à l'injection sous-cutanée et doit être administré par un professionnel de la santé. Le cas échéant, une administration sous-cutanée à domicile par le patient ou l'aidant peut être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Utilisez la technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de Loargys.

Instructions pour la préparation

• Déterminez le volume total de Loargys à administrer (et le nombre de flacons nécessaires) en fonction du poids et du niveau de dose du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Retirez le(s) flacon(s) du réfrigérateur pour qu'il(s) atteigne(nt) la température ambiante.
• Inspectez visuellement le flacon pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration avant l'administration. Loargys est un liquide incolore à légèrement jaune ou légèrement rose, clair à légèrement opalescent, essentiellement exempt de particules étrangères visibles. Éliminez tout flacon non conforme à cette apparence.
• Prélevez la dose prévue dans la seringue. Voir rubrique Durée de conservation pour les conditions de conservation.

Pour administration intraveineuse

• Diluez avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d'obtenir le volume de perfusion souhaité (concentration maximale de pegzilarginase: 0,5 mg/mL).
• Administrez la perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes.
• Ne mélangez pas d'autres médicaments à Loargys ou ne perfusez pas d'autres médicaments en même temps, par la même voie d'accès intraveineuse.

Pour administration par voie sous-cutanée

• Administrez la solution non diluée sous forme d'injection sous-cutanée dans l'abdomen, dans la partie latérale de la cuisse ou dans le côté ou l'arrière de la partie supérieure du bras. Alternez les sites d'injection d'une dose à l'autre. Ne pas injecter dans des tissus cicatriciels ou des zones qui sont rougies, inflammées ou gonflées.
• Si vous effectuez l'injection dans l'abdomen, évitez la zone qui entoure directement le nombril.
• Si plusieurs injections sont nécessaires pour une dose unique de Loargys, les sites d'injection doivent être séparés d'au moins 3 cm.

Éliminez la portion non utilisée du médicament.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Solution injectable/pour perfusion (injection/perfusion)

Liquide incolore à légèrement jaune ou légèrement rose, limpide à légèrement opalescent.

pH: 7,0-7,6

Osmolalité: 250-305 mOsm/kg

Chaque boîte contient un flacon de 0,4 mL ou 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

0,4 mL de solution injectable/pour perfusion dans un flacon en verre de 3 mL de type 1 muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de Fluorotec, d'un opercule en aluminium et d'un capuchon amovible bleu.

1 mL de solution injectable/pour perfusion dans un flacon en verre de 5 mL de type 1 muni d'un bouchon en caoutchouc chlorobutyle revêtu de Teflon, d'un opercule en aluminium et d'un capuchon amovible blanc.

Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Loargys se compose d'une enzyme humaine d'arginase 1 recombinante substituée au cobalt, produite dans des cellules d'Escherichia coli, conjuguée de manière covalente au méthoxypolyéthylène glycol (mPEG).

La concentration de Loargys indique la quantité du groupement arginine de la pegzilarginase sans tenir compte du vecteur mPEG.

Chaque flacon de 0,4 mL contient 2 mg de pegzilarginase (5 mg de pegzilarginase par mL). Chaque flacon de 1 mL contient 5 mg de pegzilarginase (5 mg de pegzilarginase par mL).

L'activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée relevant de la même classe thérapeutique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorure de sodium

Dihydrogénophosphate de potassium

Phosphate dipotassique

Glycérol

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables